L’efficacité de la thérapie génique démontrée chez des patients atteints du syndrome de Crigler-Najjar, une maladie rare du foie

Le syndrome de Crigler-Najjar est caractérisé par une hyperbilirubinémie. Si elle n’est pas traitée rapidement, l’accumulation de bilirubine, due à un déficit de l’enzyme UGT1A1 qui est chargée de la métaboliser en une substance éliminable par l’organisme, peut provoquer des dommages neurologiques importants et devenir mortelle. A l’heure actuelle, le seul traitement est la photothérapie jusqu’à 12 heures par jour ou une greffe de foie.

Les résultats d’un essai clinique européen de thérapie génique sponsorisé par Généthon, impliquant des cliniciens de France, d’Italie et des Pays-Bas, ont été publiés aujourd’hui dans Le New England Journal of Medicine. Il démontre la possibilité de restaurer l’expression de l’enzyme hépatique UGT1A1 en utilisant la thérapie génique dans les cas de syndrome de Crigler-Najjar. Le candidat-médicament conçu par Généthon a fait descendre la bilirubine sous le seuil toxique en une seule injection intraveineuse à tel point que 3 patients traités à la dose la plus élevée ont pu arrêter la photothérapie depuis 18 mois ou plus. L’essai clinique est actuellement en phase pivot.

Réalisé en collaboration avec le consortium européen CureCN, cet essai clinique de Phase I/II a pour objectifs d’évaluer la tolérance et l’efficacité du candidat médicament de thérapie génique GNT 0003, qui associe un vecteur AAV8 à une copie du gène UGT1A1, dans 17 patients souffrant d’une forme sévère du syndrome de Crigler-Najjar. L’essai a démarré en 2017 dans 4 centres en Europe – France (Pr Labrune – Hôpital Béclère à Clamart), Italie (Pr d’Antiga – Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII à Bergame et Pr Brunetti-Pierri – Hôpital Federico II), Pays-Bas (Prof. Beuers – Academic Medical Center à Amsterdam).

Les résultats publiés aujourd’hui dans Le New England Journal of Medicine confirmer la sécurité et la tolérance du traitement chez tous les patients (5 femmes âgées de 21 à 30 ans) et l’efficacité soutenue chez les trois patients traités à la dose la plus élevée. L’essai a démontré une restauration de l’expression du gène UGT1A1 et une réduction importante du taux de bilirubine (à 149 μmol/l en moyenne contre 351 μmol/l avant traitement), qui, chez les trois patients traités avec la dose la plus élevée, est resté inférieur au niveau toxique après l’arrêt de la photothérapie pendant 80 semaines ou plus après le traitement. Aucun effet secondaire majeur n’a été observé. Les seuls symptômes étaient des modifications des enzymes hépatiques et des maux de tête qui ont disparu. C’est la première preuve de l’efficacité d’une thérapie génique dans une maladie métabolique du foie.

L’objectif de la partie pivot de l’étude, débutée en janvier dernier, est de confirmer l’effet observé chez un plus grand nombre de patients dont des enfants âgés de 10 ans et plus, l’âge auquel le foie mûrit, et si les résultats sont concluants pour permettre une demande d’autorisation de mise sur le marché auprès des autorités françaises et européennes. Cette dernière étape de développement a reçu un soutien important de l’Agence européenne des médicaments (EMA) avec une désignation PRIME en janvier dernier.

« Les équipes de Généthon ont travaillé très dur sur ce projet de la conception à l’essai et nous sommes très fiers des résultats qui ouvrent la voie au traitement d’un grand nombre d’autres maladies métaboliques »Giuseppe Ronzitti, responsable du « Laboratoire d’immunologie et de thérapie génique des maladies du foie » de Généthon.

« Nous sommes impliqués dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Crigler Najjar depuis plus de 30 ans. En tant que chercheur principal de cet essai et médecin le plus âgé de ce groupe, je considère ces premiers résultats comme passionnants, encourageants et même émouvants. Nous espérons, et nous sommes confiants, que les résultats de la partie pivot confirmeront l’efficacité de cette thérapie génique. Fournir un traitement pour la maladie de Crigler Najjar pourrait être le début de nouvelles aventures pour d’autres maladies métaboliques hépatiques » Pr Labrune, Hôpital Béclère, Clamart, France

« Nous sommes ravis des premiers résultats de cet essai. Après l’hémophilie, le syndrome de Crigler Najjar est la prochaine maladie du foie traitée par thérapie génique. Dans cet essai, nous avons réussi à restaurer la synthèse d’une protéine non sécrétée dont la déficience provoque un ictère sévère chez les personnes atteintes. Nous sommes impatients de poursuivre les prochaines phases de ce projet et d’envisager également d’autres maladies du foie susceptibles d’être guéries par notre stratégie  » Dr Lorenzo D’Antiga, Hôpital Pape Jean XXIII, Bergame, Italie.

« Nous sommes très reconnaissants à nos patients participants et à l’ensemble du groupe de contributeurs qui ont rendu possibles ces premiers résultats cliniques prometteurs de notre essai de thérapie génique dans le syndrome de Crigler-Najjar. Piter Bosma dans notre groupe a commencé un travail expérimental sur ce sujet il y a 20 ans. Cela prouve que la créativité, le dévouement et la persévérance de toute l’équipe peuvent être payants pour le bien-être de nos patients. Prof. Dr Ulrich Beuers, Centre médical universitaire d’Amsterdam

« Si les résultats de la partie pivot confirment l’efficacité de notre thérapie génique pour le syndrome de Crigler-Najjar, nous pourrons passer à la demande de licence de produit et mettre le traitement à la disposition des patients, leur offrant une qualité de vie significativement améliorée. De la recherche fondamentale au développement clinique, Généthon a développé une expertise unique en thérapie génique pour différentes familles de maladies rares. Nous sommes très heureux de cette nouvelle phase qui met en lumière l’excellence de la recherche menée à Généthon » ajoute Frédéric Revah, PDG de Généthon.

Publication: Thérapie génique chez les patients atteints du syndrome de Crigler Najjar

Lorenzo D’Antiga, M.D.¹Ulrich Beuers, M.D.²Giuseppe Ronzitti, PhD^3,4Nicola Brunetti-Pierri, M.D.^5,6,7Ulrich Baumann, MD⁸Angelo Di Giorgio, PhD¹Sem Aronson, PhD²Aurélie Hubert, PhD⁹Roberta Romano, M.D.⁶Norman Young, M.D.⁸Peter Bosma, PhD²Giulia Bortolussi, PhD^dixAndrés F Muro, PhD^dixRavaka Fatoma Soumoudronga, M.D.⁴Philippe Veron, PhD⁴Fanny Collaud, PhD^3,4Nathalie Knuchel-Legendre, M.Sc.A.⁴*Philippe Labrune, PhD⁹* Federico Mingozzi, PhD^3,4,11

¹Hôpital Pape Jean XXIII Bergame, Italie; ²Amsterdam UMC, Université d’Amsterdam, Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research, Dept of Hepatology and Gastroenterology, AG&M, Meibergdreef 69-71, 1105 BK Amsterdam, Pays-Bas ; ³Université Paris-Saclay, Univ Evry, Inserm, Genethon, Integrare research unit UMR_S951, 91000 Evry, France; ⁴Généthon; ⁵Institut Téléthon de Génétique et de Médecine (TIGEM), Pozzuoli, Italie ; ⁶Université de Naples Federico II, Naples, Italie ; ⁷Scuola Superiore Meridionale (SSM, École d’études avancées), Programme de génomique et de médecine expérimentale, Université de Naples Federico II, Naples, Italie ; ⁸Division de gastroentérologie et d’hépatologie pédiatriques, Département des maladies rénales, hépatiques et métaboliques pédiatriques, École de médecine de Hanovre, Hanovre, Allemagne ; ⁹ APHP. Université Paris-Saclay, CRMR Maladies Héréditaires du Métabolisme Hépatique, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, and Paris-Saclay University, and INSERM U1195; ^dixCentre international de génie génétique et de biotechnologie (ICGEB) Trieste, Italie ; ¹¹Affiliation actuelle : Spark Therapeutics, Inc., Philadelphie, PA. *Ces auteurs partagent la même paternité senior.

Pour plus d’informations sur l’essai : Gene Therapy for Severe Crigler Najjar Syndrome – Full Text View – ClinicalTrials.gov

À propos de Généthon

Pionnier dans la découverte et le développement de thérapies géniques pour les maladies rares, Généthon est un laboratoire à but non lucratif créé par l’AFM-Téléthon. Une première thérapie génique de l’amyotrophie spinale à laquelle Généthon a contribué a obtenu une licence de produit. Avec plus de 200 scientifiques et professionnels, Généthon poursuit son objectif de développer des thérapies qui changent la vie des patients atteints de maladies génétiques rares. Treize produits développés par Généthon sont en essai clinique pour des maladies du foie, du sang, du système immunitaire, des muscles et des yeux. Sept autres produits pourraient entrer en essai clinique au cours des cinq prochaines années.

Plus d’informations sur www.genethon.fr.