Des miniprotéines conçues par logiciel pourraient créer une nouvelle classe de médicaments
Les scientifiques ont construit leurs propres « mini-anticorps » en utilisant un logiciel qui prédit comment les protéines se replient. Cette avancée pourrait permettre le développement d’une nouvelle classe de médicaments pour lutter contre tout, du cancer au COVID-19.
« C’est assez incroyable », déclare Steven Mayo, chimiste au California Institute of Technology qui n’a pas participé à l’étude. Le logiciel devrait également permettre aux chercheurs de concevoir des sondes de diagnostic qui pourraient détecter des maladies précocement dans le corps, ajoute Tanja Kortemme, bioingénieure à l’Université de Californie à San Francisco, également non impliquée. « Cela ouvre de nombreuses possibilités. »
Les anticorps excellent pour se lier aux protéines, telles que celles des microbes envahisseurs, de sorte que les sociétés pharmaceutiques les utilisent comme médicaments pour combattre les infections et le cancer. Mais parce que les anticorps sont de grosses protéines, ils sont coûteux à fabriquer et souvent instables. Les chercheurs ont travaillé pour fabriquer des versions miniatures de ces classeurs moins chères et souvent plus stables. Mais les concevoir pour lier des cibles spécifiques a été difficile.
Lorsque les anticorps se lient à une cible, c’est comme un grimpeur essayant d’escalader une falaise abrupte, explique David Baker, biologiste structurel informatique à l’Université de Washington (UW), Seattle : La surface est généralement lisse avec peu de prises de main et de pieds. . Les anticorps sont gros. Ainsi, ils peuvent accrocher plusieurs prises faibles simultanément, ce qui leur permet collectivement de tenir fermement une cible.
Les miniprotéines ont moins d’options. Les chercheurs ont tenté de surmonter cette lacune en identifiant les points chauds sur les protéines – des poignées solides – puis en construisant des miniprotéines autour de cette prise. Cela ne fonctionne que pour une poignée de cibles suffisamment étudiées pour que leurs points chauds aient été délimités, cependant.
Pour contourner ce problème, Baker et ses collègues se sont tournés vers Rosetta, un logiciel qu’ils ont conçu pour prédire les structures des protéines en fonction de leur séquence d’acides aminés. Pour créer une carte des poignées potentielles, l’équipe a demandé au programme de calculer d’abord à quel point des acides aminés spécifiques se lieraient à différents endroits de la surface d’une protéine cible. Le logiciel a ensuite recherché des grappes de prises voisines et déterminé comment construire une miniprotéine stable qui s’accrocherait à autant de prises que possible dans une grappe. Les chercheurs ont utilisé le logiciel pour construire des dizaines de milliers de mini-liants virtuels et ont comparé leur liaison calculée.
Baker et ses collègues ont testé leur stratégie sur 12 protéines cibles, y compris des protéines impliquées dans le cancer et des protéines à la surface de virus tels que la grippe et le SRAS-CoV-2. La levure a transformé ces liants virtuels en véritables miniprotéines. Une modification supplémentaire a permis à l’équipe de rendre ces protéines encore plus collantes. Pour chacune de leurs 12 cibles, les chercheurs se sont retrouvés avec des miniprotéines qui se lient aussi fortement, sinon plus, que la plupart des anticorps, rapportent-ils aujourd’hui dans Nature.
Étant donné que de nombreuses cibles jouent un rôle dans la maladie, les mini-liants présentent un potentiel en tant que médicaments, selon les chercheurs. En juillet 2021, par exemple, Baker et ses collègues ont rapporté un premier exemple de leur méthode dans une préimpression. Il a produit des miniprotéines qui se lient et neutralisent la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19. Il a ensuite été démontré que les composés protégeaient les souris génétiquement modifiées qui expriment une version humaine de la protéine sur laquelle le virus se fixe. Les essais cliniques pourraient commencer cette année, dit Baker.
« Nous pouvons concevoir des protéines pour se lier à n’importe quelle cible », déclare le co-auteur Longxing Cao, postdoctorant à l’UW. Ainsi, les miniprotéines pourraient non seulement bloquer les protéines de la maladie, dit-il, mais aussi diriger les charges utiles toxiques vers les tissus cancéreux, ou transporter des molécules de diagnostic émettant de la lumière ou radioactives vers le cancer ou d’autres cellules pathologiques, pour indiquer la progression du traitement.
Pourtant, « il y a place à l’amélioration », dit Baker. Malgré les prédictions de Rosetta, de nombreuses miniprotéines n’ont pas atteint leur cible. Mais le logiciel continuera à faire des ajustements, dit-il, de sorte que ses conceptions s’amélioreront certainement avec le temps.