Comment le nombre de patients éligibles affecte-t-il le prix des médicaments contre les maladies rares en France –

Après avoir récemment évalué la relation entre le prix des médicaments et la prévalence des maladies rares non oncologiques, l’équipe Pratique des Sciences de la Vie du CRA explore plus en profondeur la situation de ces médicaments orphelins en France dans cet article final d’une série en trois parties.

La tarification et l’accès au marché en France fonctionnent selon un système dual, dans lequel les évaluations des technologies de la santé (ETS) sont menées séparément des négociations tarifaires. Le corps HTA, le CT (Commission de la Transparence Transparency Commission), est chargée de fournir des orientations pour éclairer les négociations tarifaires sous deux formes principales : une évaluation comparative des avantages cliniques, l’ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu), et une population cible de patients.

Maladies rares : un système défaillant

Dans le cas des maladies rares, cependant, le système français est défaillant, car l’établissement d’un bénéfice clinique comparatif des médicaments orphelins dépend d’un médicament de comparaison, qui n’est souvent pas disponible. De plus, le dimensionnement d’une population cible de patients devient plus difficile à mesure que la prévalence diminue et que les données épidémiologiques locales ne sont pas aussi solides. Reste le comité des prix, le CEPS (Comité Economique des Produits de Santé), avec de nombreuses incertitudes à gérer dans les négociations tarifaires. De plus, avec des budgets de santé sous pression croissante et de nombreux lancements de médicaments orphelins au cours des dernières années, la valeur de la rareté doit être répartie plus finement.

L’équipe du CRA s’est attachée à comprendre comment les payeurs français gèrent ces incertitudes et à évaluer la valeur qu’ils accordent à la rareté. Son étude a analysé 22 médicaments orphelins non oncologiques qui ont reçu l’approbation de l’Agence européenne des médicaments (EMA) entre juillet 2012 et fin 2019 et se sont concentrés sur les traitements chroniques non curatifs pour lesquels les payeurs sont plus susceptibles d’examiner les coûts de traitement annuels (ATC). Étant donné que certains médicaments orphelins ont plusieurs indications, l’ARC s’est concentrée sur la première évaluation et le premier prix négocié pour déterminer l’ATC à ce moment-là.

Tableau 1. Liste des médicaments orphelins non oncologiques et nombre de patients éligibles au traitement en France. *Moyenne fournie lorsque CT a noté une plage de nombre de patients ; le numéro de patient répertorié pour Orkambi est une combinaison des trois premières indications évaluées par le CT, étant donné qu’un prix remboursé n’a été mis à disposition qu’après évaluation de la troisième indication ; Le nombre de patients de Kanuma est calculé pour la population remboursée (évolution rapide, début du nourrisson), sur la base de la population totale de patients atteints de déficit en lipase acide lysosomale (LAL-D) définie par le CT, et des données ATUc concernant la proportion de patients diagnostiqués qui sont traités et la proportion de patients qui sont caractérisés comme progressant rapidement, début infantile. (Source : évaluations CT [Haute Autorit de Sant website]; ANSM [Agence Nationale de Scurit du Mdicament et des Produits de Sant]; analyse CRA)

Relation entre l’ATC et le numéro de patient éligible

Conformément aux résultats antérieurs dans l’UE5 (France, Allemagne, Italie, Espagne et Royaume-Uni) et au Japon, l’analyse de l’ARC montre une corrélation entre l’ATC remboursé et le nombre de patients éligibles (une indication de la prévalence de la maladie) en France, où l’ATC diminue à mesure que le nombre de patients éligibles augmente (comme le montre la figure 1a).

Figure 1. Relation entre l’ATC et le nombre de patients éligibles (a) pour tous les produits et (b) pour les produits avec moins de 1 000 patients éligibles au traitement selon le CT. (Source : analyse CRA)

En regardant de plus près les produits avec moins de 1 000 patients éligibles au traitement (comme le montre la figure 1b), les prix des médicaments mis à disposition via le programme d’accès précoce ATUc (Autorisation Temporaire dUtilisation dite de cohorteconnu depuis juillet 2021 sous le nom d’AAP, autorisation d’accès procédé) ont tendance à se situer au-dessus de la ligne de tendance. En effet, les prix ATUc ne sont pas négociés et sont déterminés par les fabricants de médicaments pour la durée des périodes ATUc et post-ATUc. Cependant, ces prix comportent peu de risques pour la sécurité de la société (Sécurité Sociale) en France, car les prix inférieurs négociés par le CEPS sont soumis au remboursement de tout ou partie de la différence.

Le changement d’ATC de Kalydeco après l’élargissement de l’indication offre un exemple intéressant de l’importance du nombre de patients éligibles dans les négociations tarifaires en France. Kalydeco a été évalué pour la première fois par le CT en mai 2013 pour le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés d’au moins six ans et porteurs d’au moins une mutation G551D du gène CFTR, avec une population de patients éligibles estimée à 80 et un ATC d’environ 235 000. Kalydeco a obtenu une note ASMR 2 (amélioration importante, éligible au prix au niveau de l’UE) pour cette indication, les discussions avec le CEPS auraient donc porté sur le nombre de patients. En octobre 2019, le CT a évalué Kalydeco pour une indication élargie dans plusieurs mutations supplémentaires, pour un total de cinq patients supplémentaires éligibles, et a de nouveau obtenu une cote ASMR 2. Depuis l’évaluation, Kalydecos ATC a diminué à environ 220 500, un changement presque exactement inversement proportionnel à l’augmentation de la population.

Facteurs supplémentaires au-delà du numéro de patient éligible

Dans l’analyse des ARC, il a été constaté qu’il y avait plusieurs cas, par exemple, comme avec Spinraza et Orkambi, où les prix se situent au-dessus de la ligne de tendance, offrant des informations précieuses sur des facteurs importants dans les négociations de prix au-delà du nombre de patients éligibles. Pour mieux comprendre la relation entre le prix des médicaments et la prévalence de la maladie, l’étude a examiné d’autres facteurs susceptibles d’entrer en jeu lors des négociations sur les prix, notamment :

• Classement ASMR évaluation de l’amélioration du service médical rendu d’un médicament par rapport à la norme de soins actuelle, sur une échelle de notation allant de 1 (amélioration majeure) à 5 (pas d’amélioration). Les notations ASMR alimentent directement la détermination du CEPS du prix catalogue approprié par rapport aux comparateurs de prix.
• Utilisation des données ATUc dans l’évaluation CT mesure dans laquelle les données des patients au niveau de la cohorte recueillies au cours de la période ATUc ont été utilisées dans les évaluations CT, classées comme Données utilisées dans l’analyse d’efficacité principale, Données utilisées ailleurs dans l’évaluation, Données non utilisées ou Pas d’ATUc.

Malgré le besoin non satisfait élevé généralement perçu dans les maladies rares, le nombre d’ASMR défavorables (c. ou un traitement existant. Les résultats démontrent également que, contrairement à l’Allemagne où le G-BA (Gemeinsamer Bundesauschuss Federal Joint Committee) accorde automatiquement aux médicaments orphelins au minimum une cote de bénéfice supplémentaire non quantifiable lors de l’évaluation initiale réévaluée uniquement si le chiffre d’affaires annuel dépasse 50 millions, la désignation de médicament orphelin ne garantit pas un bilan positif en France.

Les ATC pour les médicaments orphelins avec les ASMR les plus élevés (Kalydeco, Strensiq : ASMR 2 ; Kanuma : ASMR 3) étaient parmi les ATC les plus élevés dans cette analyse, suggérant une relation entre la cote ASMR et l’ATC. Il est important de noter que les prix des produits ASMR 1-3 sont librement fixés au prix moyen en Allemagne, au Royaume-Uni, en Espagne et en Italie, et seul le volume est négocié avec le CEPS en France. Ainsi, ces prix élevés ne sont pas intrinsèquement indicatifs d’une volonté de payer plus élevée du payeur.

L’analyse montre également que certains médicaments orphelins avec des notes ASMR inférieures ont atteint des ATC relativement élevés, notamment Galafold (ASMR 4) et Cerdelga (ASMR 5). Les prix relativement élevés de ces produits suggèrent que la relation entre la cote ASMR et l’ATC inclut d’autres facteurs tels que la prévalence de la maladie, les besoins non satisfaits, la disponibilité d’un comparateur clinique ou de prix et la robustesse des données cliniques.

Influence du programme ATUc sur la tarification des médicaments

La plupart des médicaments remboursés examinés dans l’analyse des ARC (15/17) étaient auparavant disponibles via l’ATUc, ce qui reflète l’objectif du programme : donner accès à des médicaments indispensables développés pour traiter des maladies graves ou rares, lorsqu’aucun traitement approprié n’existe, et l’initiation du traitement ne peut être différé.

La majorité des soumissions CT (9/15) n’incluaient pas les données réelles des patients au niveau de la cohorte recueillies au cours de la période ATUc. Sur les six soumissions restantes, seules trois utilisaient des données ATUc pour étayer l’évaluation principale de l’efficacité ; les trois autres ont utilisé les données pour étayer d’autres éléments de l’évaluation, par exemple, comme preuve de l’utilisation du produit et des schémas posologiques.

Il a été constaté que l’inclusion des données ATUc dans les évaluations CT n’était pas associée à des ASMR plus favorables ou à des ATC plus élevés. Par exemple, malgré l’inclusion des données ATUc dans l’évaluation principale de l’efficacité d’Uptravi, cela n’a pas semblé influencer la notation de l’ASMR. Uptravi a reçu une ASMR 5, principalement basée sur des considérations méthodologiques, y compris le manque de données comparatives et l’utilisation d’un paramètre principal de substitution. Myalepta est un autre exemple où les données de l’ATUc n’ont pas permis d’atténuer un faible taux d’ASMR (4 et 5 dans la lipodystrophie généralisée et la lipodystrophie partielle, respectivement). Bien que les données de l’ATUc aient confirmé l’efficacité sur les résultats de substitution (taux d’HbA1c et de triglycérides), elles n’ont pas compensé le manque de preuves concluantes concernant l’impact sur la mortalité.

Le peu de valeur accordée par le CT aux données de l’ATUc pourrait refléter l’importance d’autres facteurs, tels que le besoin médical non satisfait et l’existence d’un comparateur clinique. Il démontre que, bien qu’une ATUc soit l’occasion de recueillir des preuves du monde réel avant l’approbation de l’EMA, elle ne remplace pas des données méthodologiquement solides, comparatives et basées sur des essais. Les conclusions des ARC ont également montré que tous les produits qui ont obtenu un accès élargi dans le cadre du programme ATUc n’ont pas été remboursés avec succès.

Conclusion

Les payeurs en France semblent valoriser les traitements pour les maladies rares, bien qu’il soit démontré qu’une série de facteurs influencent le prix obtenu. L’évaluation CT est probablement essentielle pour réussir à obtenir un prix catalogue supérieur pour les médicaments contre les maladies rares, ce qui dépend de la soumission de données cliniques solides. Les petites populations de patients cibles et le statut de médicament orphelin n’exempteront pas les fabricants de présenter des données cliniques comparatives, si possible, ni ne dissuaderont le CT d’accorder des notes ASMR faibles. La fourniture de preuves du monde réel, même spécifiques au système de santé français, telles que les données ATUc, n’est pas non plus un substitut aux essais cliniques comparatifs randomisés dans l’esprit des payeurs français. Alors que la France doit toujours être considérée par les fabricants de médicaments orphelins comme un marché attractif où des prix catalogue élevés sont réalisables, les exigences spécifiques en matière de preuves doivent être prises en compte dès le début du processus de développement de médicaments afin de maximiser les résultats en matière de prix.

Les premier et deuxième articles de la série sont disponibles ici et ici.

À propos des auteurs

Ccile Matthews est vice-présidente de la pratique des sciences de la vie chez CRA avec plus de 20 ans d’expérience dans le conseil en stratégie pour l’industrie pharmaceutique. Ses domaines d’expertise incluent la tarification, le remboursement et l’accès au marché mondial, et elle est experte du système français.

Bhavesh Patel est directeur de la pratique des sciences de la vie à l’ARC et dirige la plateforme de leadership sur les maladies rares de l’ARC. Il a de l’expérience dans la tarification mondiale et l’accès au marché, la proposition de valeur, la stratégie commerciale et la préparation au lancement.

Owen Male est consultant associé au sein de la pratique des sciences de la vie à l’ARC. Son expérience comprend la tarification mondiale et l’accès au marché, la proposition de valeur et la stratégie commerciale.

Les opinions exprimées ici sont celles des auteurs et non celles de Charles River Associates (CRA) ou de l’une des organisations auxquelles les auteurs sont affiliés.